国自然研究热点——组蛋白修饰（上）
组蛋白修饰（histone modification）是指组蛋白在相关酶作用下发生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等修饰的过程。它的作用主要包括改变与DNA及其他核蛋白的相互作用、改变染色质结构和活性、调控基因表达。通过组蛋白修饰的调控，细胞可以实现基因的精确表达调控。组蛋白修饰的异常在许多疾病中起着重要作用，包括癌症、心血管疾病、神经系统疾病等。
小编整理了几篇相关主题的文章，希望大家能从中有所收获。
1、Identification of Histone Lysine Acetoacetylation as a Dynamic Post-Translational Modification Regulated by HBO1
Adv Sci (Weinh)（IF:15.1）
酮长期以来被认为是在葡萄糖短缺时的一组脂质衍生替代能源。然而，其非代谢功能的分子机制在很大程度上仍难以捉摸。这项研究确定了乙酰乙酸酯作为赖氨酸乙酰乙酰化（Kacac）的前体，这是一种以前未被表征且进化上保守的组蛋白翻译后修饰。这种蛋白质修饰通过化学和生物化学方法得到全面验证，包括使用合成肽的HPLC共洗脱和MS/MS分析、蛋白质印迹和同位素标记。组蛋白Kacac可以通过乙酰乙酸酯浓度动态调节，可能是通过乙酰乙酰基辅酶A。生化研究表明，传统上称为乙酰转移酶的HBO1也可以作为乙酰乙酰转移酶。此外，在哺乳动物组蛋白上鉴定了33个Kacac位点，描绘了跨物种和器官的组蛋白Kacac标记的景观。总之，这项研究因此发现了一种与生理相关的酶调节组蛋白标记，揭示了酮体的非代谢功能。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10477889/
Cell（IF:64.5）
在DNA复制过程中，染色质景观会受到破坏，必须被忠实地恢复以维持基因组调控和细胞身份。组蛋白H3-H4修饰景观是通过亲代组蛋白再循环和新组蛋白修饰来恢复的。DNA复制对组蛋白H2A-H2B的影响目前尚不清楚。本研究使用定量基因组学在DNA复制和整个细胞周期中测量H2A-H2B修饰和H2A.Z。研究发现H2AK119ub1、H2BK120ub1和H2A.Z在DNA复制过程中被精确地再循环。修饰的H2A-H2B通过POLA1在滞后链上对称地分离到子链，但与H3-H4再循环无关。复制后，H2A-H2B修饰和变异景观迅速恢复，H2AK119ub1引导H3K27me3的精确恢复。这项工作揭示了DNA复制过程中亲本H2A-H2B的表观遗传传递，并确定了表观基因组传播中H3-H4和H2A-H2B修饰之间的交叉对话。研究表明，再循环的H2A-H2B修饰的快速短期记忆有助于恢复稳定的H3-H4染色质状态。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00007-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867423000077%3Fshowall%3Dtrue
3、Mettl3-catalyzed m6A regulates histone modifier and modification expression in self-renewing somatic tissue
Sci Adv（IF:13.6）
N6-甲基腺苷（m6A）是信使RNA（mRNA）上最丰富的修饰，由甲基转移酶样蛋白3（Mettl3）催化。为了了解m6A在自我更新的体细胞组织中的作用，本研究在体内表皮祖细胞中敲除了Mettl3。缺乏Mettl3的小鼠表现出发育和自我更新的功能障碍的显著特征，包括毛囊形态发生的丧失和与口腔溃疡相关的细胞粘附和极性的受损。研究证明Mettl3促进编码关键组蛋白修饰酶的mRNA的m6A介导的降解。Mettl3的缺失导致这些mRNA上的m6A缺失，并增加了它们的表达和相关的修饰，导致广泛的基因表达异常，反映了总体表型异常。总的来说，这些结果确定了上皮组织内另一层基因调控，揭示了m6A在染色质修饰物调节中的重要作用，并强调了Mettl3催化的m6A在适当的上皮发育和自我更新中的关键作用。
原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adg5234?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org
4、Linking chromatin acylation mark-defined proteome and genome in living cells
Cell（IF:64.5）
一种具有可编程位点特异性的可推广策略，用于原位分析未受干扰的染色质上的组蛋白修饰，仍然是非常可取的，但具有挑战性。本研究开发了一种单位点解析多组学（SiTomics）策略，用于系统地绘制动态修饰图谱，并随后对活细胞中特定染色质酰化作用所定义的染色质化蛋白质组和基因组进行分析。通过利用遗传密码扩展策略，本研究的SiTomics工具包揭示了短链脂肪酸刺激下不同的巴豆酰化（如H3K56cr）和β-羟基丁酰化（如H3K56bhb），并建立了染色质酰化标记定义的蛋白质组、基因组和功能的联系。这导致鉴定GLYR1为一种独特的相互作用蛋白，在调节H3K56cr的基因体定位方面，以及在发现bhb介导的染色质调控方面具有升高的超增强子库。SiTomics提供了一种平台技术，用于阐明“代谢物-修饰-调控”轴，该轴广泛适用于多组学分析以及酰化作用之外的修饰和组蛋白之外的蛋白质的功能剖析。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00109-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867423001095%3Fshowall%3Dtrue
5、Targeting histone deacetylase suppresses tumor growth through eliciting METTL14-modified m6 A RNA methylation in ocular melanoma
Cancer Commun (Lond)（IF:16.2）
多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）在多种恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的结果。N6-甲基腺嘌呤（m6 A）是最普遍的信使RNA修饰，在肿瘤发生的调控中起着至关重要的作用。然而，对组蛋白乙酰化和m6 A RNA修饰之间相互作用的深入理解仍然是个谜。本研究旨在探讨组蛋白乙酰化和m6 A修饰在调节眼黑色素瘤发生中的作用。首先，作者发现眼部黑色素瘤细胞对HDACis具有易感性。HDACis引发眼部黑色素瘤中m6 A RNA修饰的升高。进一步的研究表明，METTL14是HDACis的下游候选者。METTL14被低组蛋白乙酰化状态沉默，而HDACi恢复了METTL14的正常组蛋白乙酰化水平，从而诱导其表达。随后，METTL14通过以m6 A-YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1依赖的方式促进肿瘤抑制因子FAT4的表达而起到肿瘤抑制作用。综上所述，本研究发现HDACi恢复了METTL14的组蛋白乙酰化水平，随后引发了METTL14介导的m6 A修饰在肿瘤发生中的作用。这些结果表明，HDACis通过协调m6A修饰发挥抗癌作用，这揭示了眼黑色素瘤中HDAC/METTL14/FAT4表观遗传级联的“组蛋白-RNA串扰”。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12471