合作文章 | 慢性阻塞性肺病患者的肠道病毒组变化
客户文章
关键词：病毒组，16S，COPD
全文1900字，预计阅读时间10min
研究背景
Background
慢性阻塞性肺病（COPD）是全球主要的死亡和疾病原因之一，具有高发病率和死亡率。以往的研究表明，肠道微生物组（尤其是肠道细菌组）与COPD的进展有关，但对肠道病毒组在COPD中的作用了解甚少。
近年来，病毒宏基因组学的进步揭示了肠道病毒组在人类健康和疾病中的重要作用，包括与宿主免疫系统的相互作用以及对代谢的调节。根据肠-肺轴的概念，肠道微生物群可以影响呼吸和肺部免疫，这暗示了肠道微生物组在调节包括COPD在内的呼吸和肺部疾病的炎症反应中的关键作用。
由于COPD的复杂病理机制和多种并发症，目前的治疗手段不足，因此探索COPD的病因和发病机制具有重要意义。
研究对象及方法
Methods
1.研究对象
50名COPD患者 VS 42名健康志愿者；
2.研究方法
宏病毒组测序分析、16S rRNA测序分析、COPD疾病模型构建。
研究结果
Results
1.COPD肠道病毒组的多样性和组成变化
与健康个体相比，COPD患者的肠道病毒组显示出较低的丰富度，但两组之间的病毒多样性没有显著差异；β多样性分析显示COPD患者的肠道病毒组组成与健康个体的组成显著分离。以上结果表明，COPD患者和健康对照之间的肠道病毒组存在显著差异。分析发现，年龄、性别和吸烟对COPD患者的肠道病毒组影响不大，且服用或者不服用COPD常用药物的受试者之间的肠道病毒组也没有观察到显著差异。
图1：COPD患者与健康对照病毒组差异
与健康对照组相比，COPD患者肠道病毒组中的64种病毒（例如Clostridium phage，Synechococcus phage和Thermus phage等）显著减少，2种病毒（Bacteroides phage 和 Staphylococcus virus 108PVL）显著增减，表明COPD患者的肠道病毒组存在明显的生态失调。
进一步分析了肠道病毒与COPD临床指标之间的相关性，发现 Synechococcus phage 和 Paracoccus phage 与3项肺功能指标（FVC%预测值、FVC和FEV1）呈显著正相关；同样，Alteromonas phage 与2项肺功能指标（FEV1和FVC）也观察到显著的正相关。此外，Clostridium phage，Myoviridae sp. 和 Nitratiruptor phage 与FVC呈显著正相关。与健康对照相比，Clostridium phage，Myoviridae sp.，Synechococcus phage 和 Paracoccus phage 的相对丰度显著下降。因此，这些病毒的减少可能是COPD肺功能下降的重要标志。
图2：肠道病与临床指标的相关性
2.COPD肠道病毒组的功能改变
通过HUMANN3分析和LEfSe分析，发现与健康个体相比，大多数病毒功能在COPD患者中下调。特别是与细菌敏感性直接相关的功能（如谷氨酰胺转氨酶I类和谷氨酰胺合成酶催化域）及与病毒DNA复制、整合和运输、细菌宿主噬菌体裂解和病毒-宿主生物学相关的功能（如整合酶核心域、糖苷水解酶家族25、复制起始和膜附着、噬菌体整合酶蛋白和ATP结合盒（ABC）转运蛋白）在COPD患者中显著下降。
总之，COPD中这些下调的蛋白质/功能主要与细菌敏感性的降低以及噬菌体与其细菌宿主之间相互作用的变化有关。
3.COPD肠道细菌组的多样性和组成变化
与健康对照组相比，COPD患者的肠道细菌的丰度和多样性显著降低，两组细菌在组成上也具有显著差异。在目水平上，Eubacteriales、Bacteroidales和Enterobacterales 在两组中都是优势类群；在科水平上，Lachnospiraceae、Bacteroidaceae 和 Oscillospiraceae 是84个已识别科中的优势科。COPD患者中Enterobacteriaceae 的丰度显著减少，而 Alcaligenaceae 显著增多。此外，MaAsLin2分析发现，COPD患者部分细菌在属和种水平上均有显著改变。
图3：COPD患者和健康对照之间的细菌差异
4.肠道病毒组和细菌组之间的相互作用关系受到破坏
在COPD患者中，肠道病毒组与细菌组之间的正相关关系数量显著减少，而负相关关系数量增加，表明疾病状态下肠道微生物群落的相互作用模式发生了改变。
在健康对照组中，Bacteroides phage 与特定的细菌种类（如 Dialister propionicifaciens、Lachnospiracea等）显示出显著的正相关关系；Human gut gokushovirus 同样与多种细菌（如 Dialister propionicifaciens、Coprococcus eutactus 等）显示出正相关关系。然而，在COPD患者中，这些正相关关系不再存在。
研究还发现，COPD患者中某些病原菌（如 Bilophila wadsworthia ）与肠道中丰度最高的30种病毒在健康对照组中呈正相关，但在COPD患者中这些关联几乎全部转变为显著的负相关。这些结果表明，在COPD患者中，健康人群中强烈的病毒-细菌相互作用关系被破坏。
图4：与健康对照组相比，COPD患者的肠道病毒组和细菌组之间的相互作用关系的改变
5.肠道病毒组作为COPD的诊断标志物
使用基于XGBoost的机器学习方法来评估肠道病毒组作为区分COPD患者和健康对照组的诊断标志物的潜力，确定了29种病毒作为COPD患者与健康对照组之间的最佳标志物，这些病毒组合展现出了88.7%的AUC，在诊断性能上属于中等准确性水平。
在这29种病毒中，有20种属于噬菌体，这表明噬菌体可能在COPD的诊断中起到重要作用。研究还评估了每种病毒对分类模型的贡献度，其中 Bdellovibrio phage 对模型分类贡献最大，其次是Paramecium bursaria Chlorella virus CVA1和Acidovorax phage。
这些结果表明肠道病毒组可能成为COPD的有前景的诊断标志物，有助于提高疾病诊断的准确性。
图5：肠道病毒组作为COPD的诊断标志物
结论
Conclusion
本研究强调了肠道病毒组在COPD发病机制中的重要作用，并展现了肠道病毒组作为COPD诊断标志物的潜力。研究结果还为开发新的治疗策略提供了线索，调节肠道病毒组可能有助于恢复肠道微生物生态平衡，对COPD治疗具有潜在价值。
THE END