研究专题 | 抗病毒天然免疫
天然免疫是保护机体抵御病原微生物入侵的第一道生理防线。对于病毒的入侵，机体早已进化出一套完整的防御系统，其中RIG-I-MAVS和cGAS-STING介导的信号通路，分别在机体抗RNA和DNA病毒天然免疫应答过程中扮演着重要角色。
在RIG-I-MAVS通路中，RIG-I样受体（如RIG-I、MDA5和DHX58）是检测病毒RNA的一系列胞浆RNA解旋酶。RIG-I和MDA5表现出不同的配体特异性，并对不同的病毒作出反应，而DHX58则是促进或拮抗MDA5和RIG-I对病毒RNA的识别。
当RIG-I或MDA5识别到病毒RNA后，迅速与MAVS结合形成二聚体，MAVS随即招募TRAF2、 TRAF3、TRAF5、TRAF6、CARD9和TRADD等分子形成线粒体外膜组装信号复合物平台。平台继续招募更多功能蛋白如TANK、和TAB1，最终IRF3，IRF7和NF-κB被磷酸化激活，诱导干扰素和促炎细胞因子的表达。
目前，通过测定干扰素或促炎细胞因子的水平，来判断是否发生抗病毒免疫是一种常见且实用的临床手段。此外，除了RIG-I和MDA5，还有一些常见的RNA感受器如ZBP1、OAS1和RNaseL等。
cGAS是一种胞浆DNA感受器，可以识别病毒DNA并被激活，活化后的cGAS构象发生改变，形成环鸟腺苷酸（cGAMP）小分子并与内质网接头蛋白STING相结合，STING-cGAMP复合物被激活，开始招募TBK1并向高尔基体移位，进而引起IRF3、NF-κB和STAT6的磷酸化以及核转位，最终诱导干扰素和其他炎症基因的表达增加。
这期间还涉及到多种蛋白的修饰，如参与磷酸化调节的激酶ULK1/ATG1、磷酸酶PPM1A，参与泛素化调节的E3连接酶RNF5、TRIM21、TRIM30α、TRIM32、TRIM56、AMFR和INSIG1，参与棕榈酰化调节的棕榈酰转移酶DHHC3、DHHC7和DHHC15等。
抗病毒天然免疫是个极其复杂的过程，RIG-I-MAVS信号通路会与cGAS-STING、炎症小体和自噬等多条信号通路发生“串话”。同样，cGAS-STING信号通路除了与RIG-I-MAVS，也会与炎症小体、自噬、TLR和JAK-STAT等多条信号通路发生串话，进一步增强了抗病毒天然免疫调控和功能的复杂性。