暨南大学附属第一医院毕伟/邹婧团队在环境领域顶级期刊Environ Int发文：环境微塑料暴露与路易体痴呆患者肠道菌群和代谢相关

2024-07-22
导读
背景：新的证据表明，邻苯二甲酸盐（Phthalates，PAEs）暴露可能参与路易体痴呆症（Dementia with Lewy bodies，DLB）的发病。代谢组学可以反映化学物质暴露后疾病进展中内源性代谢产物的变化。然而，人们对DLB中PAEs、肠道微生物群和代谢组之间的关联知之甚少。
目的：我们旨在探索DLB患者尿液PAEs代谢产物（PAEs metabolites，mPAEs）、肠道菌群失调和代谢物谱之间的复杂关系。
方法：本研究共纳入43名DLB患者和45名正常受试者，使用液相色谱法分析两种人群尿液中mPAEs水平；分别使用高通量测序和液相色谱-质谱联用分析肠道肠道菌群和肠道代谢组图谱；通过粪便微生物群移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）实验来验证 mPAEs 对肠道菌群失调导致α-synuclein tg DLB/PD小鼠认知功能障碍加重的潜在作用。
结果：与对照组相比，DLB患者的邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（bis（2-Ethylhexyl）phthalate，DEHP）代谢物（单（2-乙基 -5-氧代己基）PAEs（mono-（2-Ethyl-5-oxohexyl）PAEs，MEOHP）、单(2-乙基-5-羟基己基) PAEs（Mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) PAEs，MEHHP）和单(2-乙基己基) PAEs（Mono(2-ethylhexyl) PAEs，MEHP））、单甲基 PAEs（Monomethyl PAEs，MMP）和单丁基 PAEs（Mono-n-butyl PAEs，MnBP）含量较高，单丁基 PAEs（Monobutyl PAEs，MBP）和单苄基 PAEs（Monobenzyl PAEs，MBzP）含量较低，微生物群也不同。在DLB组中，活泼瘤胃球菌的丰度明显较高，而Prevotella copri、斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌的丰度较低。较高的3种DEHP代谢物、MMP、MnBP和较低的MBP和MBzP与Prevotella copri，斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌呈显著负相关。此外，通过代谢组学研究，我们发现胆汁酸、短链脂肪酸和氨基酸代谢的改变与这些mPAEs有关。我们进一步发现，来自DEHP代谢物供体的粪便微生物群FMT会显著损害无菌DLB/PD小鼠的认知功能。

结论：我们的研究表明，PAEs暴露可能会改变微生物群-肠-脑轴，并为DLB发病机制中环境扰动和微生物组宿主之间的相互作用提供新的见解。


论文ID


暨南大学附属第一医院为该研究的第一完成单位，暨南大学附属第一医院邓哲医师，香港大学深圳医院李凌副主任医师，暨南大学附属第一医院井珍副主任医师为本论文共同第一作者，邹婧助理研究员，毕伟教授为共同通讯作者。本研究受到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金和广东省医学科研基金等项目的资助。

原名：Association between environmental phthalates exposure and gut microbiota and metabolome in dementia with Lewy bodies
译名：环境中邻苯二甲酸盐暴露与路易体痴呆症患者肠道微生物群和代谢组相关
期刊：Environment International
IF：10.3
发表时间：2024.06
第一作者：邓哲，李凌，井珍
通讯作者：毕伟，邹婧
通讯作者单位：暨南大学附属第一医院

实验设计



实验结果


1.   尿液中mPAEs的组成

我们对DLB患者和正常人尿液中的12种mPAEs进行了定量分析，结果见图1。由图1a可知，PCA分析结果表明，DLB组样本与对照组样本形成了明显的差异，其结果显示，7种mPAEs（MnBP、MEOHP、MEHP、MMP、MEHHP、MBzP 和MBP）存在显著差异。MBzP和MBP在DLB组中明显降低，而其余五项在DLB组明显升高。进一步的样本聚类热图分析（图 1b）显示，这五种mPAEs在 DLB患者的尿液中聚集在一起，一致性很高。这几种PAEs在DLB组和对照组中存在显著差异，可能与DLB的发病机制有关，需要在后续研究中进一步证实。所有受试者的人口统计和临床数据如表1所示。

图1 健康对照组和DLB组尿液中PAEs的分析。（a）尿液中PAEs的主成分分析；（b）健康对照组和DLB组PAEs含量的热图分析。

表1 比较研究参与者的人口统计数据

缩写：DLB，路易体痴呆症；p-value，在t检验中比较对照组和DLB患者；MDS-UPDRS，MDS统一帕金森病评定量表；N，受试者人数。

2.   微生物的相对丰度特征

为了探索DLB患者肠道菌群在门级和种级的相对丰度，我们分析了对照组和DLB组的肠道菌群，结果如图2所示。根据门级的细菌分布分析，各组均有五个优势菌门（厚壁菌门、拟杆菌门、梭杆菌门、变形菌门和放线菌门），但相对丰度不同（图2a）。为了在更精细的分类学水平上进一步探索差异，我们对相对丰度排名前10的属和种进行了分析。在属水平上，拟杆菌和Phocaeicola的相对丰度显著下降，而埃希氏菌和粪杆菌的相对丰度则显著增加。基于前30种肠道菌群的相对丰度数据，我们对正常组和患病组的样本进行PLS-DA分析，以检测组间差异并筛选生物差异，结果如图2所示。PLS-DA的样本分类点图显示，两组样本形成了明显的区别（图2b）。通过计算DLB患者肠道微生物群VIP值前30的种对其关键微生物进行筛选，结果如图2c所示。共获得10个VIP值大于1的细菌作为筛选标准。活泼瘤胃球菌是VIP值相对丰度上调最高的菌株，该菌株是肠道菌群的基础菌株，其相对丰度增加了11.53%，表明该细菌需要成为DLB患者后续研究的重点。Prevotella copri（P. copri）是VIP值相对丰度下调幅度最大的菌株，其相对丰度下降了5.70%。

图2 健康对照组和DLB组的肠道微生物群组成特征。（a）门水平上的相对丰度；（b）属水平的相对丰度；（c）PLS-DA图；（d）微生物群在物种上的VIP值；（e）健康对照组和DLB组的差异微生物图（VIP > 1）。

3. 差异代谢产物的组成概况

我们使用非靶向代谢组学方法检测对照组和DLB组的粪便化合物，共检测到6267种代谢产物。为了更准确地确定DLB组中这些代谢物的差异，我们对两组的样本进行了PLS-DA分析，结果如图3所示。PLS-DA是一种用于多元统计分析的回归建模方法，它可以通过偏最小二乘和线性判别法消除代谢物中与分类变量不相关的正交变量。PLS-DA的载荷图显示，在正离子和负离子模式下，两组样品之间有很好的区分度（图3a和b）。正常组的样本点更集中，而DLB组的样本更分散。我们对来自疾病组和正常组样本的代谢信息进行回归建模分析，结果如图3c所示。R2表示模型对DLB组代谢信息的解释，Q2表示模型基于代谢组学数据对疾病的可预测性。当R2y的值接近1时，表明模型的真实性越好；Q2y越接近1，意味着模型的预测越好。负离子模型中的R2y = 0.9916和Q2y = 0.8423，正离子模型中的R2y = 0.9944和Q2y = 0.8412，表明该模型能够很好地解释DLB与正常受试者之间的代谢差异。为了避免模型过拟合，我们对模型进行了200次排列测试，结果显示，正离子模式和负离子模式下的Q2分别为-0.137和-0.145，Q2回归线的截距为负值，表明模型没有过拟合。DLB患者尿液DEHP代谢物浓度分布显示在表2。

图3 健康对照组和DLB组的肠道代谢组学特征。（a）PLS-DA分析散点图；（b）置换检验；（c）健康对照组和DLB组中关键肠道代谢产物的相对含量。

表2 DLB患者尿液DEHP代谢物浓度分布
aΣDEHP (nmol/L),MEHP、MEHHP和MEOHP的摩尔总和。

筛选标准（P < 0.05和VIP > 1.5和倍数变化> 2/< 0.5）用于筛选差异代谢产物。我们在正离子模式下总共获得123种差异化合物，在负离子模式下共获得155种差异化合物。我们对正负离子模式对应的差异代谢产物进行了分类和计数，并计算了每种物质分类的相对含量，结果如图3c所示。氨基酸及其衍生物、有机酸和胆汁酸以及杂环化合物是正离子和负离子模式中相对含量最高的三类物质。然而，高含量并不意味着疾病显著变化，因此我们将每类物质的VIP值相加，并使用VIP值之和大于30作为筛选标准，找出了对每种化合物具有显著影响的化合物（图4a）。VIP值总和大于30的物质是氨基酸及其衍生物、有机酸和胆汁酸。在氨基酸及其衍生物中，有四种物质的VIP值大于2.0，即L-谷氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和L-瓜氨酸（图4b）。在有机酸和胆汁酸中，VIP值大于2.0的物质有8种，即牛磺脱氧胆酸（Taurodeoxycholic acid，TDCA）、熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）、牛磺脱氧胆碱（Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）、甘脱氧胆酸（Glycodeoxycholic acid，GDCA）、乙酸、丁酸、戊酸和丙酸。对筛选的差异代谢产物进行KEGG通路富集分析也显示（图4c），DLB患者的D-谷氨酸代谢、初级胆汁酸生物合成和脂肪酸生物合成通路发生了显著改变。

图片

图4 健康对照组和DLB组的差异代谢产物分析。（a）关键肠道代谢产物的累积VIP值；（b）前4位的关键肠道代谢产物；（c）DLB组筛选差异代谢产物的KEGG通路富集分析。

4. 关键微生物、代谢产物和mPAEs之间的相关性

我们通过Pearson相关性和mantel检验探讨了mPAEs、关键微生物和关键代谢产物之间的关系（图5，图6）。DLB组中，P. copri、斯特科普雷沃氏菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌与五种增加的mPAEs（MEOHP、MEHHP、MEHP、MMP和MnBP）呈显著负相关，与两种减少的mPAEs（MBP和MBzP）呈正相关。上述污染物的增加与活泼瘤胃球菌呈正相关，尽管这种相关性在DLB患者中并不显著。活泼瘤胃球菌还与胆汁酸相关代谢产物、短链脂肪酸（SCFAs）（如丙酸盐）和氨基酸（色氨酸和色胺）呈正相关。P. copri、斯特科普雷沃氏菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌是产短链脂肪酸的细菌，它们也与DLB患者SCFAs水平的降低呈正相关。此外，我们发现五种增加的污染物（MEOHP、MEHHP、MEHP、MMP和MnBP）大多与SCFAs下调和L-谷氨酸增加呈负相关。上述相关性表明，P. copri、斯特科普雷沃氏菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌的相对丰度可能受到mPAEs的影响，进而影响肠道代谢物的分布。

图5 DLB患者关键微生物、代谢产物和PAEs之间的相关性分析。

图6 DLB患者关键微生物、差异代谢物与mPAEs的相关性分析。

5. DLB患者痴呆严重程度与mPAEs的相关性

我们用简易精神状态检查（MMSE）量表评估了DLB患者的痴呆严重程度（表3），Spearman相关性分析用于评估DLB患者痴呆严重程度与mPAEs之间的相关性。我们发现DLB患者的3种DEHP代谢物（MEOHP、MEHHP和MEHP）与MMSE评分之间存在严重负相关，这意味着高水平的DEHP代谢物与痴呆症的严重程度有关。
表3 DLB患者mPAEs与MMSE评分的临床相关性


6. DEHP代谢产物对DLB/PD小鼠认知功能的影响

基于上述发现，我们进一步验证了肠道菌群失调与DEHP诱导的DLB认知功能障碍的关系。日常生活活动能力（Activity of daily living，ADL）技能退化是DLB患者的病理变化之一。我们使用动物挖掘行为实验方法在非tg和α-syn tg小鼠中评估DEHP代谢产物对ADL技能的影响。与非tg组相比，α-syn-tg小鼠+载体组的自发挖洞行为有所下降（p < 0.05）。与α-syn tg小鼠相比，α-syn tg + FMT∑DEHP H组和α-syn tg + FMT∑DEHP L组挖出的食物颗粒的重量显著降低（分别p < 0.01和p < 0.05，图7c和d）。然后，我们应用矿场实验（Open field test，OFT）检测DEHP代谢产物对小鼠运动活动和焦虑相关行为的影响。所有α-syn tg小鼠运动距离和运动速度没有显著差异，表明DEHP代谢产物对α-syn tg小鼠的运动协调缺陷没有显著影响（图7f和g）。与α-syn tg小鼠相比，α-syn tg + FMT∑DEHP H组和α-syn tg + FMT∑DEHP L组探索中心区域的时间显著减少（分别为p < 0.01和p < 0.05，图7h），表明DEHP代谢产物可能会加重α-syn tg DLB/PD小鼠的焦虑相关行为缺陷。
图7 DEHP代谢产物对DLB/PD小鼠认知功能的影响。（a-b）用于确定肠道菌群失调是否参与DEHP诱导的α -syn tg DLB/PD小鼠认知功能障碍的实验设计（a）和处理时间（b）；（c-d）动物挖掘行为实验代表性图像（c）和挖出的食物颗粒的重量（d）；（e-h）在OFT中的运动轨迹代表性图像（e），运动距离（f），运动速度（g）和在中心区中花费的时间（h）；（i-j）在NORT中的实验设计（i）和识别指数（j）;（k-o）在MWMT实验中游泳轨迹的代表性图像（k），训练期间平台的逃逸潜伏期（l），目标象限穿梭次数（m），在目标象限中花费的时间（n）和游泳速度（o）。数据表示为平均值 ± SEM（n = 8）。**p< 0.01；*p < 0.05。

我们使用新物体识别实验（Novel object recognition test，NORT）来评估小鼠的认知记忆。与WT组相比，α-syn tg + FMT∑DEHP H组和α-syn tg + FMT∑DEHP L组的识别指数分别显著低于WT组（分别为p < 0.01和p < 0.05，图7i和j），表明用FMT∑DEHP处理的α-syn tg小鼠与WT小鼠相比，在辨别熟悉物体和新物体方面存在困难。MWMT用于评估非tg和α-syn tg DLB/PD小鼠的空间学习和记忆（图7k）。在训练期间，α-syn tg + FMT∑DEHP H组和α-syn tg + FMT∑DEHP L组发现隐藏平台的时间明显长于α-syn tg小鼠组（从第2天到第4天，p < 0.01，如图7l所示）。在探索实验中，与α-syn tg小鼠组相比，α-syn tg + FMT∑DEHP H组和α-syn tg + FMT∑DEHP L组的目标象限穿越次数和在目标象限花费的时间显著减少（分别为p < 0.01和p < 0.05，图7m和n）。在所有α-syn tg小鼠组中，游泳速度没有显著差异（图7o）。这些结果表明，DEHP代谢产物，特别是高水平的DEHP代谢产物可能会加重α-syn tg DLB/PD小鼠的学习和记忆障碍。
然而，α-syn tg + FMTNC组和α-syn tg组在动物挖掘行为实验（图7c和7d），中心区探索时间（图7f和g），识别指数（图7i和j），找到隐藏平台的时间（图7l）以及目标象限穿越的次数和在目标象限中花费的时间（图7m和n）方面均无明显差异。

讨论


近年来，环境污染物对神经退行性疾病的影响受到了广泛关注。在我们的研究中，我们调查了DLB患者的PAEs水平，发现有七种mPAEs存在显著差异。我们发现DLB组中3种DEHP代谢物（MEOHP、MEHHP和MEHP）和MMP、MnBP增加，而MBP和MBzP减少。我们在DLB中观察到明显更高的活泼瘤胃球菌和更低的P. copri、斯特科普雷沃氏菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌丰度。DEHP代谢产物MMP和MnBP含量较高，MBP和MBzP含量较低，与P. copri、斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌呈显著负相关。此外，代谢组学数据显示，PAEs暴露与胆汁酸、SCFAs和氨基酸的肠道代谢稳态有关。
由于环境中广泛存在PAEs，人类经常通过摄入、吸入和皮肤吸收等途径接触到这种化学物质。大脑是易受DEHP损伤的器官之一。在我们的研究中，DLB组中3种DEHP代谢物（MEOHP、MEHHP和MEHP）、MMP和MnBP增加。与我们的研究一致，Agin等人发现DLB患者的脑脊液中DEHP水平很高。MMP和MnBP可能会破坏体内的氧化和抗氧化平衡。我们发现DLB组的MBP和MBzP降低，这可能与PPARγ和内质网应激相关ire-xbp1通路的激活有关，从而导致病理α-syn的降解。
除了污染因素，肠道微生物群也被报道与神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD）有关。然而，肠道菌群对DLB患者的影响目前尚不清楚。因此，为了探讨肠道微生物群与DLB之间的关系，我们比较分析了DLB患者的肠道微生物群结构，发现DLB患者在属水平和种水平上微生物的相对丰度有显著差异，特别是PLS-DA筛选的差异微生物相对应的属和种（图2c和d）。我们共筛选出7属10种肠道微生物，其中活泼瘤胃球菌VIP值最大，与DLB发生的相关性最显著。活泼瘤胃球菌是肠道微生物组的重要成员，但其具体作用仍然不清楚。活泼瘤胃球菌是婴儿和成人肠道微生物群的基本组成部分，某些活泼瘤胃球菌在临床前模型中显示出优势作用；然而，活泼瘤胃球菌也与多种疾病有关。它通过在实验性结肠炎小鼠中诱导强烈的Th1/Th17反应来增强肠通透性。高水平的活泼瘤胃球菌微生物有可能启动炎症和免疫细胞，导致各种炎症性疾病。此外，我们在DLB中还观察到较低的P. copri、斯特科普雷沃氏菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌。帕金森病患者肠道普雷沃氏菌浓度下降及相关的硫化氢分泌减少，可能是帕金森病患者出现运动相关症状的重要因素。双歧杆菌在AD中减少，预示着非运动症状的快速发展，包括伴有认知功能下降的PD。AD和DLB中tau蛋白病的一致发生支持了双歧杆菌水平降低可能导致痴呆症的观点。研究表明，施用双歧杆菌可以改善AD小鼠模型和认知障碍患者的认知功能。
关键代谢物筛选结果显示，DLB患者和健康对照之间的差异代谢物主要存在于有机酸（如胆汁酸和SCFAs）、氨基酸、杂环化合物、苯、核酸及其衍生物中（图3，图4）。筛选的差异代谢产物KEGG通路富集分析也显示DLB患者的D-谷氨酸代谢、初级胆汁酸生物合成和脂肪酸生物合成通路发生显著改变。DLB中粪便胆汁酸相关代谢产物TDCA、UDCA、TUDCA和GDCA显著升高。在我们的研究中，活泼瘤胃球菌与上述胆汁酸相关代谢物呈正相关。活泼瘤胃球菌参与次级胆汁酸的合成。先前的研究报道表明用胆汁酸（例如UDCA）治疗已被证明可以改善运动表现，减轻线粒体功能障碍和神经炎症。然而，UDCA对神经炎症的抑制作用可能不足以减轻DLB的发展。结合我们的研究结果，似乎胆汁酸代谢紊乱可能在DLB的发展中起重要作用。DLB患者SCFAs（包括乙酸、丁酸、丙酸和戊酸）较少。P. copri、斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌是SCFA产生菌。有报道称，在患有帕金森病和注意力缺失症的患者中，能够产生SCFAs的细菌数量有所减少。已证实SCFAs可减轻黏膜中的炎症和氧化应激，增加肠黏膜蛋白层的厚度，并通过抑制组蛋白脱乙酰酶促进调节性T细胞的发育。具体来说，我们分析粪便代谢产物的发现直接表明几种氨基酸的代谢显著增加，包括色氨酸，L-瓜氨酸，苯丙氨酸和L-谷氨酸。这与最近一项观察到PD患者血浆中苯丙氨酸水平升高的研究结果一致。此外，研究表明发酵氨基酸的细菌会影响肠黏膜中氨基酸的分布，而氨基酸浓度的改变可能显示能量代谢的改变。双歧杆菌也被发现与L-谷氨酸负相关。L-谷氨酸是大脑皮层和海马中的兴奋性神经递质，其可以与N-甲基天冬氨酸（NMDA）的受体结合以调节神经细胞中Na+和Ca2+的流动。过量的L-谷氨酸可导致细胞外Ca2+向内流动，从而引发神经元损伤。因此，我们的研究提示DLB的能量代谢有明显的损害。上述细菌还可以代谢氨基酸以产生一些气态代谢物，如氢和二氧化碳，这可能影响肠道运动和肠道菌群的平衡。
先前关于PAEs暴露的研究已经证实，氧化应激和表观遗传效应在神经系统损伤的有害机制中起关键作用。最近，暴露于环境内分泌干扰物（包括PAEs）与生态失调、内分泌失调和肠道对男性生殖系统的损伤有关。较高的3种DEHP代谢物（即MEOHP，MEHHP和MEHP），MMP和MnBP以及较低的MBP和MBzP与P. copri，斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌呈负相关。3种DEHP代谢产物，MMP和MnBP与活泼瘤胃球菌呈正相关，尽管相关性不显著。活泼瘤胃球菌也与胆汁酸相关代谢物SCFAs（例如丙酸）和氨基酸（色氨酸和色氨酸）呈正相关，这些代谢物可以减轻神经炎症并增加神经递质5-HT（由色氨酸产生）和多巴胺（由色氨酸合成）的中枢水平。此外，3种DEHP代谢产物MMP和MnBP与P. copri，斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌呈显著负相关。我们提出DEHP，MMP和MnBP暴露对SCFA产生菌（P. copri，斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌）的抑制作用比DLB患者中活泼瘤胃球菌的丰度增加更显著。我们发现3种DEHP代谢产物MMP和MnBP与SCFA下调和L-谷氨酸升高呈负相关。我们的研究结果表明，接触DEHP、MMP和MnBP可能对DLB患者的菌群失调和胆汁酸、SCFAs和氨基酸代谢有潜在的不良影响。Fu等人已经报道了DEHP诱导微生物群组成的改变，导致其多样性的减少，并特异性地改变了细菌代谢物的浓度。由于菌群失调，我们观察到SCFA、氨基酸和单糖水平有显著变化。DEHP也被发现激活类雌激素X受体（Farnesoid X receptor，FXR），由于微生物胆盐水解酶（Bile salt hydrolase，BSH）活性降低导致胆汁酸代谢破坏。对接受静脉输注的新生儿进行的一项研究发现，与对照组相比，这些婴儿表现出更高浓度的DEHP，以及不同的微生物群组成，例如长双歧杆菌的存在。相反，降低MBP和MBzP与DLB患者的P. copri、斯特科普雷沃氏菌和双歧杆菌降低以及SCFA代谢物降低呈正相关。MBP和MBzP有可能改变肠道微生物群的多样性，并影响与脂质代谢相关的基因（如PPAR-α和PPAR-γ）的表达，从而通过影响氧化代谢和微粒体甘油三酯转运蛋白调节脂肪酸的分解代谢。反之，这些相反的关联可能有助于PAEs与脂质之间的联系。然而，PAEs暴露对DLB的影响是多方面的，对其潜在机制的进一步调查是必要的。
我们还发现DLB患者的3种DEHP代谢物与MMSE评分之间存在显著的负相关（表3），这表明DEHP代谢物可能对认知功能有不利影响。为了进一步确定肠道生态失调在DEHP诱导的认知功能障碍中的参与，本研究采用了FMT治疗。FMT目前是许多疾病有效的治疗手段。本研究表明，在无菌α-syn tg DLB/PD小鼠中，来自∑DEHP供体的粪便微生物群的FMT导致ADL缺陷，焦虑水平升高和认知记忆障碍。Α-syn tg组与α-syn tg + FMTNC组在ADL损伤、焦虑水平和认知功能损伤方面无显著性差异，原因可能是肠道生态失调随着年龄的增长而恶化，在我们的研究中，来自健康对照的粪便微生物群的供体（平均年龄为68.52岁）可能不会显著改善无菌α-syn tg DLB/PD小鼠中的DLB样发病机制。所有这些发现暗示了DEHP诱导的认知功能障碍对肠道生态失调的调节作用，为PAEs暴露对DLB发病机制的研究提供了新的见解。
本研究的局限性。1）我们研究的样本量没有足够大，包括有限数量的DLB患者和健康对照者（43名DLB患者和45名正常人）。2）由于横断面研究设计，无法确定尿液mPAEs、肠道细菌生态失调和代谢产物之间的因果关系。3）虽然我们考虑了几个潜在的混杂因素，但无法调整所有可能的协变量，如其他环境化学物质，这可能会给报告的估计值带来偏差。4）尿中mPAEs的检测可能会导致误差，这是由于代谢物排泄在一天中的变化，这可能不代表长期暴露，因为PAEs的半衰期很短。未来的研究将需要更多来自DLB患者的样本，以及纳入纵向分析。5）本研究观察了肠道生态失调在DEHP诱导的DLB/PD小鼠认知功能障碍中的作用。不同的mPAEs可能通过不同的作用方式影响肠道微生物群和代谢组，我们将进一步深入研究PAEs暴露对DLB发病机制的影响。


结论


这项研究首次研究了DLB患者尿液mPAEs、肠道细菌失调和代谢产物谱之间的复杂关系。通过利用多组学技术以及FMT体内验证实验，我们的研究揭示了PAEs暴露与微生物群-肠-脑轴之间的潜在联系，为环境PAEs暴露对DLB的生态毒理学影响提供了新的视角。


原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412024003921?via%3Dihub#s0095


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